The Total Synthesis Of Eusiderin

(±)-EUSIDERIN K AND (±)-EUSIDERIN J

Senyawa eusiderin ini mengandung cincin 1,4-benzodioxane yang bersifat sitotoksik, hepatoprotektif, dan berbagai aktivitas biologi lainnya. Macam-macam eusiderin yakni : (±)-Eusiderin E, (±)-Eusiderin F, (±)-Eusiderin K, (±)-Eusiderin J, (±)-Eusiderin M and (±)-Eusiderin G  yang dapat diisolasi dari Virola Carinata1 (E), Virola Elongta(F) Licaria Chrysophylla (K, J, G) and Aniba (M).

 Menurut (Hoobs and King,1960) Eusiderin A merupakan turunan neolignan langkah yang pertama kali diisolasi oleh tumbuhan Eusideroxylon zwagery bersama-sama dengan eusiderin B dan C. Dan tanaman ini Menurut (Syamsurizal dan Afrida,2009) Eusiderin A yang diisolasi dari limbah kayu bulian (Eusideroxylon zwagery) telah berhasil ditransformasikan menjadi lima turunan.

Eusiderin adalah neolignan yang ditemukan di viola sp dan Aniba sp. Neolignan adalah lignin yang strukturnya lebih heterogen, mempunyai 2 fenilpropana yang disambungkan dengan berbagai cara. Nor-lignan mempunyai 5 atom karbon dalam rantai alofatiknya, dan dilignan terbentuk dari empat satuan C9. Lignan juga mencakup senyawa yang mempunya 2 cincin benzene pada ujung rantan C6 dan senyawa lingan yang rantai alifatiknya diselingi atom oksigen.

Sementara itu, untuk (±)-Eusiderin K, (±)-Eusiderin J ini sendiri merupakan senyawa neoligan yang pertama kali disintesis dari pyragollol, dan menggunakan penataan ulang Claisen dari 2 unit penting yakni unit C6-C3. Meskipun banyak sintesis dari neolignans 1,4-benzodioxane telah dilaporkan, sintesis neolignans l,4-benzodioxane yang memiliki gugus aril 4-hydroxy-3,5-dimetoksi belum dilaporkan, karena sulit untuk mensintesis unit C6-C3 dari gugus aril 4-hydroxy-3,5-dimetoksi.

Berikut ini struktur senyawa dari (±)-Eusiderin K, (±)-Eusiderin J:

Sintesis Eusiderin ini menggunakan piragalol(1) sebagai material start yang kemudian di konversi menjadi trimetil piragalol (2). Senyawa 2 direaksikan dengan ZnCl₂ dan asam propionat membentuk fenol 2,6 dimethoxy (3) sebesar 81%. Senyawa (4) terbentuk karena adanya reaksi antara senyawa (3) dengan alil bromide, kemudian dengan adanya  Penataan ulang Claisen dalam tabung tertutup membentuk senyawa (5) sebesar 99%. Senyawa 5 direaksikan dengan PdCl₂ dalam metanol untuk sehingga membentuk senyawa (6) sebesar 88%. Sintesis senyawa (9) juga dimulai dari senyawa piragalol yang mana selektif dilindungi oleh gugus (CH₃)₂SO₄ dalam proteksi NaBH₄.10H₂O. dan terbentuk senyawa (7). Senyawa 7 kemudian diubah menjadi senyawa 8 dan 9 menggunakan langkah yang sama dengan senyawa (5). Senyawa 6 dan9 kemudian dikonversikan menjadi eusiderin K dengan campuran isomer (cis and trans ca. 1:7 dengan ¹HMR)  menggunakan penambahan reagen perak oksida.

berikut adalah jalur sintesisnya:

daftar pustaka:

Xiaobi Jing , Wenxin Gu , Pingyan Bie , Xinfeng Ren & Xinfu Pan.2001.Total synthesis Of (±)-Eusiderin K and (±)- Eusiderin J. An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry.31(6), 861–867.

Xiaobi Jing, Wenxin G, Xinfeng Ren,Pingyan Bie and Xinfu Pan. 2001.Total Synthesis of (±)-Eusiderin G and (±)-Eusiderin M.J.of the Chinese Chemical Society 48, 59-63.

Joāo B. Fernandes, M.Nilce de S. Ribeiro, Otto R. Gottlieb dan Hugo E. Gottlieb, Eusiderins dan 1,3-diarylpropanes dari spesies Virola.  Phytochemistry, Volume 19, Edisi 7, 1980, Halaman 1523-1525

The Total Synthesis Of Reserpine

"Reserpine"

Reserpin merupakan obat antihipertensi yang bekerja dengan mendeplesi simpanan katekolamin dan 5-hidroksitriptamin pada berbagai organ, seperti otak dan medula adrenal. Sebagian efek farmakologiknya disebabkan mekanisme ini. Efek sedatif dan penenang akibat reserpin diduga berhubungan dengan proses deplesi dalam otak.

Struktur reserpin yakni:

Analisis retrosintesis dari reserpine yakni:

Tantangan sintetis reserpin diposisikan oleh sistem cincin D / E pada Inti pentaklik Strategi sintetis mengharuskan persiapan pada Turunan hydroisoquinoline yang kemudian dapat dimodifikasi untuk menyediakan Sistem cincin D / E

Berikut total sintesis reserpin:

Persiapan sistem hidroisoquinoline tersubstitusi dimungkinkan karena metodologi yang dikembangkan sebelumnya yang menampilkan Reaksi Diels-Alder intramolekuler menggunakan aza-trienes. Transformasi terjadi dengan thermolisis pada suhu 300 ° C dalam wadah tertutup

sintesis novel (±) -Reserpine selesai pada 15 langkah yang menampilkan penggunaan intramolekul Diels-Alder sikloadisi untuk pembangunan hydroisoquinoline difungsikan. Langkah individu umumnya bersifat moderat hingga tinggi. Strategi sintetis umum berpotensi untuk sintesis produk alami alkaloid lainnya

daftar pustaka:

R.B. Woodward. H. Bickel., A.J. Frey., R.W. Kierstead. 1958. The total synthesis of reserpine. Tetrahedron. Volume 2, Issues 1–2, 1958, Pages 1-57.

Stephen F. Martin, Sidney A. Williamson, R. P. Gist, and Karl M. Smith, J. Org. Chem., 1983, 48, 5170-5180.

Total Synthesis of Natural Produk

The Total Synthesis of Cortisone

Kortison adalah glukokortikoid aktif karena kortison mengkonversikannya menjadi kortisol, dan telah populer karena penggunaannya telah banyak digunakan pada praktik dokter sehari-hari. Kortison tidak di sekresikan dalam jumlahbanyak pada kelenjar adrenal. Kortison disintesis di hati dan memasuki sirkulasi , kemudiaan kortison dengan cepat direduksi dan dikonjugasikan untuk membentuk tetrahidrokortison glukoronida yang tidak berikatan dengan protein, sehingga cepat di ekskresikan melalui urin.kortison juga dapat diartikan sebagai hormon steroid yang mempunyai nama kimia: 17-hydroxy-11dehydrocortisosterone.

Hormon ini dilepaskan oleh kelenjar adrenal sebagai respons terhadap . Kortison merupakan suatu produk akhir dari proses yang disebut sebagai steroidgenesis. Proses ini dimulai dengan dibentuknya Kolesterol dan akhirnya terbentuk hormon steroid. Salah satu hasil akhirnya adalah kortisol.Kortisol mempunyai keaktifan glukocortikoid yang lebih besar dari pada kortison. Kortison juga merupakan molekul inaktip dari hormon kortisol. Kortisol juga dikenal sebagai hydrokortison.

Kortison ini sebagai anti nyeri dalam tubuh manusia. dan dia sangat aktif jika kondisi badan sedang tidak setabil. kortison terbagi menjadi dua yaitu Endolfin yang berperan untuk menurunkan tegangan, sedangkan morfin berfungsi untuk mengurangi rasa sakit. oleh karena itu,. Banyak peneliti berupaya untuk mensintesis senyawa ini karena beberapa alasan, salah satunya adalah minimalnya kortison yang disintesis oleh tubuh dan adanya nyeri berkepanjangan. Salah satu fungsi dari kortison ini yaitu hormon ini akan menaikkan tekanan darah dan sebagai persiapan tubuh untuk melawan stres.Kortison akan menekan sistim kekebalan tubuh dan akan menekan reaksi peradangan sendi lutut, siku dan bahu, mengurang rasa nyeri dan pembengkakan pada tempat dimana ada luka. 

 Berikut ini adalah mekanisme sintesis kortison yang terdiri dari beberapa tahap :

Pada tahap ini, terjadi reaksi diels alder antara alkena dengan suatu diena membentuk senyawa siklik (cincin D).

Selanjutnya terjadi reaksi reduksi oleh LiAlH4 sehingga gugus keton berubah menjadi OH.

Pada tahap ini terjadi reaksi kondensasi aldol menggunakan reagen 1-pentena-3-on sehingga terbentuk siklik  (cincin B) dan selanjutnya terjadi reaksi  osimilasi dengan menggunakan OsO4 yang mengadisi ikatan rangkap pada alkena dan membentuk diol.

Pada tahap ini senyawa yang sudah dihasilkan direaksikan dengan gas H2 dengan katalis Paladium (Pd) yang berfungsi untuk mengadisi ikatan rangkap pada cincin C.

Pada tahap ini, ditambahkan aseton yang berfungsi untuk membentuk gugus pelindung ketoester yang berfungsi melindungi gugus OH pada cincin D agar tidak bereaksi dengan reagen yang ditambahkan.

Pada tahap ini, terjadi reaksi kondensasi aldol dengan menggunakan reagen 1-butena-3-on sehingga terbentuk siklik (cincin A), Selanjutnya pada tahap ini, senyawa yang dihasilkan dioksidasi membentuk asam karboksilat (pada cincin A), dan senyawa yang dihasilkan direduksi membentuk alkohol (pada cincin A),yang selanjutnya alkohol yang terbentuk akan terdelokalisasi ke cincin.

Pada tahap ini, ditambahkan reagen HCl/MeOH yang berfungsi melepaskan gugus pelindung ketoester sehingga membentuk gugus pelindung awal (OH), yang selanjutnya terjadi delokalisasi, selanjutnya senyawa yang dihasilkan dioksidasi untuk mengubah OH menjadi keton dan menyebabkan karbon pada cincin D menjadi suatu karbokation, yang selanjutnya akan direaksikan dengan H2O sehingga OH menyerang karbokation pada cincin D sehingga terbentuk lah senyawa kortison yang diinginkan.

Sumber :

https://www.scribd.com/doc/45443761/Kortison

http://www.kerjanya.net/faq/4846-kortison.html

Total Sintesis Senyawa Mitomycin

           Mitomycin adalah keluarga dari produk alami yang mengandung aziridine, diisolasi dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae. Mitomycin dikenal sebagai anti biotik dan berperan sebagai agen kemoterapi. Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :

           




Selain dua jenis mitomycin diatas, terdapat pula beberapa struktur mitomycin lainnya, diantaranya :

Mitomycin ini aktif terhadap bakteri gram positif dan negatif gram dan juga menunjukkan aktivitas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin membuat stop kodon pada kanker. Mitomycin C bekerja dengan menempel sel kanker DNA (yang kode genetik sel) bersama-sama sehingga tidak bisa datang terpisah lagi. Sel tidak dapat membagi sehingga kanker tidak bisa tumbuh mitomycin C, yang menghambat DNA dan RNA sintesis oleh menyebabkan silang DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

ü  Tahap 1

Mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH.

ü  Tahap 2

Terjadi pelepasan –OMe dari struktur menjadi meoh sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap

ü  Tahap 3

Struktur Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor

ü  Tahap 4 

DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂

ü  Tahap 5 

Terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Pembentukan Senyawa Intermediet Aromatik

ü  Tahap 1 : 

TiCl₂ merupakan katalis asam (aseptor) dari dikloro metoksi metana, sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto.

ü  Tahap 2 :

mCPBA(meta Cloro Peroksi Benzoat Acid) merupakan reagen yang mudah menjadi radikal. Sehingga menyebabkan senyawa yang berikatan  menjadi radikal pula. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat.

ü  Tahap 3 :

Tahap ini melalui 3 step yaitu, menggunakan reagen NaOMe yang mengkationisasi gugus karbonat, menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene. 

ü  Tahap 4 :

Reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O. Aseton disini sebagai pelarut.

ü  Tahap 5 :

Tahap ini melalui 2 step yaitu terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.

Selanjutnya :

ü  Tahap 6 dan 7:

Digunakan Zn sebagai reduktor.

ü  Tahap 8 : 

BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis danDME/DMF sebagai pelarut.

ü  Tahap 9 : 

Pembentukkan epoksida dari dioksan

ü  Tahap 10 :

Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan gugus keton.

Pembentukan Cincin Medium

ü  Tahap 1 : 

Terjadi reaksi substitusi – OMe

ü  Tahap 2 : 

CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

ü  Tahap 3 : 

Gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan.

ü  Tahap 4 dan 5 : 

Mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

References :

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html

https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancers-ingeneral/treatment/cancer-drugs/mitomycin-c

https://www.princeton.edu/orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt