Total Sintesis Senyawa Mitomycin

           Mitomycin adalah keluarga dari produk alami yang mengandung aziridine, diisolasi dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae. Mitomycin dikenal sebagai anti biotik dan berperan sebagai agen kemoterapi. Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :

           




Selain dua jenis mitomycin diatas, terdapat pula beberapa struktur mitomycin lainnya, diantaranya :

Mitomycin ini aktif terhadap bakteri gram positif dan negatif gram dan juga menunjukkan aktivitas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin membuat stop kodon pada kanker. Mitomycin C bekerja dengan menempel sel kanker DNA (yang kode genetik sel) bersama-sama sehingga tidak bisa datang terpisah lagi. Sel tidak dapat membagi sehingga kanker tidak bisa tumbuh mitomycin C, yang menghambat DNA dan RNA sintesis oleh menyebabkan silang DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

ü  Tahap 1

Mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH.

ü  Tahap 2

Terjadi pelepasan –OMe dari struktur menjadi meoh sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap

ü  Tahap 3

Struktur Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor

ü  Tahap 4 

DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂

ü  Tahap 5 

Terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Pembentukan Senyawa Intermediet Aromatik

ü  Tahap 1 : 

TiCl₂ merupakan katalis asam (aseptor) dari dikloro metoksi metana, sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto.

ü  Tahap 2 :

mCPBA(meta Cloro Peroksi Benzoat Acid) merupakan reagen yang mudah menjadi radikal. Sehingga menyebabkan senyawa yang berikatan  menjadi radikal pula. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat.

ü  Tahap 3 :

Tahap ini melalui 3 step yaitu, menggunakan reagen NaOMe yang mengkationisasi gugus karbonat, menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene. 

ü  Tahap 4 :

Reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O. Aseton disini sebagai pelarut.

ü  Tahap 5 :

Tahap ini melalui 2 step yaitu terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.

Selanjutnya :

ü  Tahap 6 dan 7:

Digunakan Zn sebagai reduktor.

ü  Tahap 8 : 

BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis danDME/DMF sebagai pelarut.

ü  Tahap 9 : 

Pembentukkan epoksida dari dioksan

ü  Tahap 10 :

Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan gugus keton.

Pembentukan Cincin Medium

ü  Tahap 1 : 

Terjadi reaksi substitusi – OMe

ü  Tahap 2 : 

CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

ü  Tahap 3 : 

Gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan.

ü  Tahap 4 dan 5 : 

Mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

References :

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html

https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancers-ingeneral/treatment/cancer-drugs/mitomycin-c

https://www.princeton.edu/orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt