The Total Synthesis Of Reserpine

"Reserpine"

Reserpin merupakan obat antihipertensi yang bekerja dengan mendeplesi simpanan katekolamin dan 5-hidroksitriptamin pada berbagai organ, seperti otak dan medula adrenal. Sebagian efek farmakologiknya disebabkan mekanisme ini. Efek sedatif dan penenang akibat reserpin diduga berhubungan dengan proses deplesi dalam otak.

Struktur reserpin yakni:

Analisis retrosintesis dari reserpine yakni:

Tantangan sintetis reserpin diposisikan oleh sistem cincin D / E pada Inti pentaklik Strategi sintetis mengharuskan persiapan pada Turunan hydroisoquinoline yang kemudian dapat dimodifikasi untuk menyediakan Sistem cincin D / E

Berikut total sintesis reserpin:

Persiapan sistem hidroisoquinoline tersubstitusi dimungkinkan karena metodologi yang dikembangkan sebelumnya yang menampilkan Reaksi Diels-Alder intramolekuler menggunakan aza-trienes. Transformasi terjadi dengan thermolisis pada suhu 300 ° C dalam wadah tertutup

sintesis novel (±) -Reserpine selesai pada 15 langkah yang menampilkan penggunaan intramolekul Diels-Alder sikloadisi untuk pembangunan hydroisoquinoline difungsikan. Langkah individu umumnya bersifat moderat hingga tinggi. Strategi sintetis umum berpotensi untuk sintesis produk alami alkaloid lainnya

daftar pustaka:

R.B. Woodward. H. Bickel., A.J. Frey., R.W. Kierstead. 1958. The total synthesis of reserpine. Tetrahedron. Volume 2, Issues 1–2, 1958, Pages 1-57.

Stephen F. Martin, Sidney A. Williamson, R. P. Gist, and Karl M. Smith, J. Org. Chem., 1983, 48, 5170-5180.

Total Synthesis of Natural Produk

The Total Synthesis of Cortisone

Kortison adalah glukokortikoid aktif karena kortison mengkonversikannya menjadi kortisol, dan telah populer karena penggunaannya telah banyak digunakan pada praktik dokter sehari-hari. Kortison tidak di sekresikan dalam jumlahbanyak pada kelenjar adrenal. Kortison disintesis di hati dan memasuki sirkulasi , kemudiaan kortison dengan cepat direduksi dan dikonjugasikan untuk membentuk tetrahidrokortison glukoronida yang tidak berikatan dengan protein, sehingga cepat di ekskresikan melalui urin.kortison juga dapat diartikan sebagai hormon steroid yang mempunyai nama kimia: 17-hydroxy-11dehydrocortisosterone.

Hormon ini dilepaskan oleh kelenjar adrenal sebagai respons terhadap . Kortison merupakan suatu produk akhir dari proses yang disebut sebagai steroidgenesis. Proses ini dimulai dengan dibentuknya Kolesterol dan akhirnya terbentuk hormon steroid. Salah satu hasil akhirnya adalah kortisol.Kortisol mempunyai keaktifan glukocortikoid yang lebih besar dari pada kortison. Kortison juga merupakan molekul inaktip dari hormon kortisol. Kortisol juga dikenal sebagai hydrokortison.

Kortison ini sebagai anti nyeri dalam tubuh manusia. dan dia sangat aktif jika kondisi badan sedang tidak setabil. kortison terbagi menjadi dua yaitu Endolfin yang berperan untuk menurunkan tegangan, sedangkan morfin berfungsi untuk mengurangi rasa sakit. oleh karena itu,. Banyak peneliti berupaya untuk mensintesis senyawa ini karena beberapa alasan, salah satunya adalah minimalnya kortison yang disintesis oleh tubuh dan adanya nyeri berkepanjangan. Salah satu fungsi dari kortison ini yaitu hormon ini akan menaikkan tekanan darah dan sebagai persiapan tubuh untuk melawan stres.Kortison akan menekan sistim kekebalan tubuh dan akan menekan reaksi peradangan sendi lutut, siku dan bahu, mengurang rasa nyeri dan pembengkakan pada tempat dimana ada luka. 

 Berikut ini adalah mekanisme sintesis kortison yang terdiri dari beberapa tahap :

Pada tahap ini, terjadi reaksi diels alder antara alkena dengan suatu diena membentuk senyawa siklik (cincin D).

Selanjutnya terjadi reaksi reduksi oleh LiAlH4 sehingga gugus keton berubah menjadi OH.

Pada tahap ini terjadi reaksi kondensasi aldol menggunakan reagen 1-pentena-3-on sehingga terbentuk siklik  (cincin B) dan selanjutnya terjadi reaksi  osimilasi dengan menggunakan OsO4 yang mengadisi ikatan rangkap pada alkena dan membentuk diol.

Pada tahap ini senyawa yang sudah dihasilkan direaksikan dengan gas H2 dengan katalis Paladium (Pd) yang berfungsi untuk mengadisi ikatan rangkap pada cincin C.

Pada tahap ini, ditambahkan aseton yang berfungsi untuk membentuk gugus pelindung ketoester yang berfungsi melindungi gugus OH pada cincin D agar tidak bereaksi dengan reagen yang ditambahkan.

Pada tahap ini, terjadi reaksi kondensasi aldol dengan menggunakan reagen 1-butena-3-on sehingga terbentuk siklik (cincin A), Selanjutnya pada tahap ini, senyawa yang dihasilkan dioksidasi membentuk asam karboksilat (pada cincin A), dan senyawa yang dihasilkan direduksi membentuk alkohol (pada cincin A),yang selanjutnya alkohol yang terbentuk akan terdelokalisasi ke cincin.

Pada tahap ini, ditambahkan reagen HCl/MeOH yang berfungsi melepaskan gugus pelindung ketoester sehingga membentuk gugus pelindung awal (OH), yang selanjutnya terjadi delokalisasi, selanjutnya senyawa yang dihasilkan dioksidasi untuk mengubah OH menjadi keton dan menyebabkan karbon pada cincin D menjadi suatu karbokation, yang selanjutnya akan direaksikan dengan H2O sehingga OH menyerang karbokation pada cincin D sehingga terbentuk lah senyawa kortison yang diinginkan.

Sumber :

https://www.scribd.com/doc/45443761/Kortison

http://www.kerjanya.net/faq/4846-kortison.html

Total Sintesis Senyawa Mitomycin

           Mitomycin adalah keluarga dari produk alami yang mengandung aziridine, diisolasi dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae. Mitomycin dikenal sebagai anti biotik dan berperan sebagai agen kemoterapi. Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :

           




Selain dua jenis mitomycin diatas, terdapat pula beberapa struktur mitomycin lainnya, diantaranya :

Mitomycin ini aktif terhadap bakteri gram positif dan negatif gram dan juga menunjukkan aktivitas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin membuat stop kodon pada kanker. Mitomycin C bekerja dengan menempel sel kanker DNA (yang kode genetik sel) bersama-sama sehingga tidak bisa datang terpisah lagi. Sel tidak dapat membagi sehingga kanker tidak bisa tumbuh mitomycin C, yang menghambat DNA dan RNA sintesis oleh menyebabkan silang DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

ü  Tahap 1

Mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH.

ü  Tahap 2

Terjadi pelepasan –OMe dari struktur menjadi meoh sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap

ü  Tahap 3

Struktur Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor

ü  Tahap 4 

DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂

ü  Tahap 5 

Terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Pembentukan Senyawa Intermediet Aromatik

ü  Tahap 1 : 

TiCl₂ merupakan katalis asam (aseptor) dari dikloro metoksi metana, sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto.

ü  Tahap 2 :

mCPBA(meta Cloro Peroksi Benzoat Acid) merupakan reagen yang mudah menjadi radikal. Sehingga menyebabkan senyawa yang berikatan  menjadi radikal pula. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat.

ü  Tahap 3 :

Tahap ini melalui 3 step yaitu, menggunakan reagen NaOMe yang mengkationisasi gugus karbonat, menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene. 

ü  Tahap 4 :

Reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O. Aseton disini sebagai pelarut.

ü  Tahap 5 :

Tahap ini melalui 2 step yaitu terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.

Selanjutnya :

ü  Tahap 6 dan 7:

Digunakan Zn sebagai reduktor.

ü  Tahap 8 : 

BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis danDME/DMF sebagai pelarut.

ü  Tahap 9 : 

Pembentukkan epoksida dari dioksan

ü  Tahap 10 :

Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan gugus keton.

Pembentukan Cincin Medium

ü  Tahap 1 : 

Terjadi reaksi substitusi – OMe

ü  Tahap 2 : 

CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

ü  Tahap 3 : 

Gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan.

ü  Tahap 4 dan 5 : 

Mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

References :

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html

https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancers-ingeneral/treatment/cancer-drugs/mitomycin-c

https://www.princeton.edu/orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

Perkembangan Sintesis Total Senyawa Organik

Perubahan terbesar dalam kimia terjadi pada bidang kimia organik. Salah satu contohnya adalah kasus kimiawan Amerika, Robert B Woodward.

Woodward adalah kimiawan organik klasik terbesar, namun ia juga terdepan dalam mengeksploitasi instrumen baru, khususnya spektrometri inframerah, ultraviolet dan NMR. Keahliannya adalah melakukan sintesis total, penciptaan zat organik (biasanya alami) sepenuhnya di laboratorium, dimulai dari bahan yang sesederhana mungkin. Senyawa-senyawa yang berhasil ia sintesis bersama rekan-rekannya adalah alkaloid, seperti quinine dan srychnine, antibiotik seperti tetrasilin, dan molekul yang sangat rumit, klorofil.

Pencapaian terbesar Woodward dicapai enam tahun setelah ia menerima hadiah nobel kimia tahun 1965; sintesis vitamin B12, sebuah rekor kerumitan baru. Universitas Harvard berhasis mensintesis produk alami yang lebih rumit lagi kemudian, yaitu palytoksin, yang memiliki lebih dari 60 stereosenter.

Sebuah sintesis total adalah sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana), yang tersedia secarakomersial atau perkusor alami. Penelitian metodologi  biasanya melibatkan tiga tahapan utama, yaitu penemuan (Discovery) , optimasi dan study lingkungan (optimization   and     studyof scope) dan keterbatasan (Limitations) . Beberapa kelompok peneliti dapat melakukansintesis total untuk menampilkan metodologi baru dan dengan demikian menunjukkan aplikasinya untuk sintesis kompleks senyawa lainnya.   Sintesis total ini memiliki manfaat praktis maupun ilmiah. Sebelum revolusi instrumental, sintesis sering dilakukan untuk membuktikan struktur molekul. Sekarang mereka adalah syarat untuk penemuan jenis obat baru. Mereka juga dapat dipakai untuk membuktikan teori. Bersama dengan teoritikus kimia Amerika kelahiran Polandia, Roald Hoffmann, Woodward mengikuti petunjuk dari sintesis B12 yang menghasilkan perumusan aturan simetri orbital. Aturan ini tampak berlaku pada semua reaksi organik termal atau fotokimia yang terjadi dalam satu langkah. Kesederhanaan dan ketelitian prediksinya dibuat oleh beberapa aturan baru, termasuk detail stereokimia yang sangat spesifik dari hasil reaksi, dan menjadi alat yang berharga untuk kimiawan organik sintetik.

berikut ini adalah hasil sintesis senyawa organik yang ditemukan oleh woodward:

Tiga tantangan yang harus dipenuhi dalam merancang sebuah sintesis untuk senyawa tertentu:

(1) kerangka atom karbon atau kerangka yang ditemukan di kompleks yang diinginkan harus dirakit (disusun);

(2) gugus fungsional yang menjadi ciri senyawa yang diinginkan harus diperkenalkan atau dirubah (difranformasikan) dari gugus lain pada posisi yang tepat,

(3) jika pusat stereogenik muncul, mereka harus diperbaiki dengan cara yang tepat.

daftar pustaka:

http://chemist-try.blogspot.co.id/2013/03/perkembangan-kimia-organik.html

http://www.academia.edu/3818740/Sintesis_Organik

K.C.Nicolau.et.al.2000.the art and science of total synthesis at the dawn of the twenty-first century

Sntesis Urea

Siklus urea ditemukan oleh Hans Krebs dan Kurt Henseleit (5thn sblm TCA). Siklus urea disebut juga siklus ornitin, adalah reaksi pengubahan ammonia (NH₃) menjadi urea ((NH₂)₂CO). Reaksi ini terjadi dihati dan sedikit terjadi di ginjal. Hati menjadi pusat pengubahan ammonia menjadi urea karena terkait dengan fungsi hati sebagai tempat menetralkan racun.

Ammonia merupakan hasil degradasi dari asam amino; yang berasal dari reaksi transaminasi; asam oksalat dikatalisis oleh enzim aspartat dehidrogenase menjadi aspartat, aspartat akan masuk pada siklus urea dan reaksi deaminasi; glutamat (hasil transaminasi) dan H₂O yang dibantu oleh NAD⁺ yang menghasilkan NADH dan ammonia. Ammonia hasil reaksi itulah yang akan diolah di siklus urea ini. Ammonia bersifat racun sehingga dapat membahayakan tubuh (bersifat toksik) bila jumlanya berlebih di dalam tubuh. Tubuh manusia tidak dapat membuang ammonia secara cepat sehingga perlu diubah menjadi urea terlebih dahulu yang bersifat kurang beracun.

Tahapan reaksi pengubahan amonia menjadi urea terdiri atas lima tahapan reaksi (siklus urea), dua tahapan terjadi di mitokondria dan tiga tahapan terjadi di sitoplasma. Tahapan-tahapan dalam siklus urea adalah sebagai berikut.

Reaksi-reaksi diatas disederhanakan menjadi.

• NH3 + CO2 + aspartate + 3 ATP + 2 H2O → urea + fumarate + 2 ADP + 2 Pi + AMP + PPi

CO2 dan H2O berikatan dan menjadi HCO3- dan masuk pada tahapan reaksi yang pertama.

adapun siklus dari urea adalah sebagai berikut:

urea juga bisa dijadikan sebagai pupuk. Pupuk urea dihasilkan sebagai produk samping pengolahan gas alam atau pembakaran batu bara. Karbon dioksida yang dihasilkan dari kegiatan industri tersebut lalu dicampur dengan amonia melalui proses Bosch-Meiser. Dalam suhu rendah, amonia cair dicampur dengan es kering (karbondioksida) menghasilkan amonium karbamat. Selanjutnya, amonium karbamat dicampur dengan air ditambah energi untuk menghasilkan urea dan air. Reaksinya sebagai berikut:

CO₂  + 2NH₃ → NH₂COONH₄

NH₂COONH₄ → CO(NH₂)₂  + H₂O

daftar pustaka:

http://www.edubio.info/2014/03/siklus-urea-pengubahan-amonia-menjadi.html

http://dianirianita.blogspot.co.id/2016/06/siklus-urea.html

Kimia Organik Sintesis

Gugus pelindung Amina

Amina merupakan senyawa organik dan gugus fungsional yang isinya terdiri dari senyawa nitrogen atom dengan pasangan sendiri. Amino merupakan derivatif amoniak. Biasanya dipanggil amida dan memiliki berbagai kimia yang berbeda. Yang termasuk amino ialah asam amino, amino biogenik, trimetilamina, dan anilina.

 

Gugus pelindung adalah gugus yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu agar tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut pada proses sintesis.Perlindungan nitrogen terus menarik banyak perhatian dalam bidang kimia, seperti peptida, nukleosida, polimer dan sintesis ligan. Tetapi, dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah gugus pelindung nitrogen telah digunakan sebagai pembantu kiral. Dengan demikian, desain baru, lebih ringan dan metodenya lebih efektif untuk perlindungan nitrogen masih aktif dalama topik sintesis kimia. Salah satu gugus pelindung amina adalah asetil, yang berfungsi melindungi gugus NH pada kitosan,. Kitosan mempunyai reaktifitas kimia yang baik karena mempunyai sejumlahgugus hidroksil (-OH) dan gugus amina (-NH2) pada rantainya, merupakan polisakarida bersifat basa. Kebanyakan polisakarida yang terdapat di alam bersifat netral dan asam seperti selu losa, dekstran, peptin, asam alginat, agar, dan agarose.(Kumar, 2000).

Reaksi-reaksi transformasi kitosan pada N atau N dan O umumnya dilangsungkan tanpa melakukan proteksi (perlindungan) terhadap gugus OH primer maupun pada OH skunder.Reaksi N-asilasi kitosan dilakukan dengan mereaksikan asam karboksilat dengan kitosan. Pemanasan larutan kitosan dalam asam formiat 100 % pada suhu 90 C dengan penambahan sedikit demi sedikit piridin, akan menghasilkan N- formilkitosan, serta N-Asetil dalam asam asetat 20%. Pereaksi yang sangat banyak digunakan untuk N-asilasi kitosan adalah asil anhidrida, baik dalam kondisi homogen dan heterogen. (Kaban, 2007). Mekanisme reaksi gugus pelindung asetil pada kitosan :

Reaksi N,O-asilasi kitosan, pemanasan selama delapan jam pasa suhu 60 C campuran kitosan dengan asil klorida dengan katalis piridin kering dalam pelarut kloroform, menyebabkan semua gugus fungsi dari kitosan mengalami alkilasi. Hasil reaksi berupa O,O-alkilasi dan N,N-alkilasi, dihidrolisis selama 20 jam menggunakan larutan NaOH 1 molar suhu 60 C mampu memutuskan ikatan ester dan menghasikan senyawa amida dari kitosan dalam bentuk N,N-asil kitosan. Perbandingan volume piridin dan klorofor m yang digunakan mempengaruhi derajat substitusi asilasi dari kitosan.(Chun, et al., 2005). Mekanisme reaksi sintesis asil kitosan adalah sebagai berikut :

Gugus pelindung lain yang sering digunakan sebagai gugus pelindung amina adalah t-butiloksikarbonil (t-Boc). Gugus ini mudah dideproteksi dengan menggunakan asam trifluoro asetat (TFA), suatu kondisi yang lebih lembut dibandingkan dengan kondisi deproteksi Cbz. Ketersediaan dua gugus pelindung ini memberikan kemudahan strategi sintesis peptida yang mengandung lisin. Gugus α-amino dapat diproteksi dengan t-Boc, sementara amino rantai samping diproteksi dengan Cbz. Selama sintesis, α-amino dapat dideproteksi dengan TFA, tanpa mempengaruhi rantai samping yang diproteksi Cbz. Selain Cbz dan t-Boc, gugus pelindung amina lainnya yang sering digunakan adalah 9-florenilmetoksikarbonil (Fmoc), yang diperkenalkan oleh Carpino. Misalnya, gugus pelindung uretan seperti benziloksikarbonil (Cbz), tertbutoxycarbonyl (Boc) dan (fluorenylmethoxy) karbonil (Fmoc) mudah diperkenalkan sebagai berikut yang ditunjukkan dalam Skema dibawah ini :

Gugus amino juga dapat dilindungi dengan membentuk sulfonil nya [seperti arilsulfonil atau 2 (trimetilsilil) etil sulfonil], sulfenil dan turunannya silil. 2-atau 4-nitrofenilsulfonamida turunan dari asam amino yang berguna untuk substrat mono-N-alkilasi hanya menggunakan karbonat cesium (Cs2CO3) sebagai basis. Misalnya seperti berikut ini :

Daftar Pustaka : 

https://ml.scribd.com/doc/143832408/Book-Report-Sintesis-Kimia 

http://www.docfoc.com/book-report-sintesis-kimia Repositor.usu.ac.id/bitsream/123456789/53387/4/Chapter%20II.pdf